冷冻消融治疗前列腺癌的新进展

　时间：　2010-09-01 　来源：　中国医学论坛报

　前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤中的发病率高居首位，死亡率居第二位。以往，PCa在我国一直被认为是小病种而未受到足够重视。近年来，由于我国社会的发展，人口的老龄化、城市化，膳食结构的西方化与PCa检测技术和诊断水平的提高， PCa发病率从50年代的0.2例/10万人增至2000年的7.7例/10万人。上海地区PCa的标化发病率从1973-1975年的1.8例/10万人上升至 1997-1999年的5.5例/10万人，增加了205.6%，已跃居男性泌尿生殖系肿瘤首位，死亡率接近肺癌。目前，我国年逾65岁的人群超过6.7 亿，且以平均1100万人/年的速度递增，预期在未来十年，我国PCa将进入高发时期，这对人类健康造成的危害不言而喻。　

　　氩氦靶向冷冻消融（TCAP）是近十余年来开发的微创治疗技术，因其治疗前列腺癌具有创伤小、效果佳、并发症少、患者康复快和便于重复治疗等特点，在发达国家得到广泛应用，现已经成为PCa首选治疗方法之一。TCAP在我国起步较晚，但也逐渐受到关注。积极探索并开展TCAP治疗，对于改善我国PCa的治疗现状、提高总体治疗水平具有重要意义。　

　　历史回顾与基本技术原理　

　　上世纪90年代初，我国的周信达教授等经外科手术途径，采用液氮冷冻技术治疗肝癌，但由于受到当时生物温度传感技术、监测技术和影像引导技术等条件制约，冷冻治疗的发展几乎处于停滞状态。　

　　1993年，氩氦冷冻治疗系统的问世使肿瘤微创治疗成为可能。该技术于1998年获批准，主要用于前列腺癌治疗。1999年，我国开始引进该项技术和设备。2003年，天津肿瘤医院介入治疗科开始将其应用于前列腺癌的临床治疗中。　

　　氩氦冷冻治疗系统主要由控制台、冷冻器和测温探针构成，一般配有4~8个冷热绝缘超导冷冻器，用于前列腺癌治疗的冷冻器直径主要为1.7~2 mm。　

　　根据焦耳-托马森（Joule-Thomason）气体节流效应，高压常温氩气在被释放至冷冻器远端后急剧膨胀，在1~2分钟内快速制冷至－140 ℃左右。在控制输出功率的条件下，直径为2 mm的冷冻器可在肿瘤组织内部形成直径约2~4 cm的类“梨”形冰球，使肿瘤细胞受到物理性损伤而发生凝固性坏死（图1）。

　　在经直肠超声的引导、监测下，将冷冻探头经皮会阴部定位穿刺至靶肿瘤区域，以循环温热生理盐水保护尿道，启动氩气，将输出功率在100%~10%之间进行调整，以控制冷冻范围。12~15分钟后，氦气升温，完成一个治疗循环。治疗共2个循环。　

　　疗效评价　

　　AUA实践声明　

　　2008年12月，AUA发布了《前列腺癌冷冻治疗最佳实践声明》（以下简称《声明》）。　

　　基于Ⅱ2、Ⅱ3和Ⅲ级证据，《声明》评价了将TCAP用于早期PCa患者首选治疗或挽救性治疗的疗效、安全性和适应证，对TCAP的治疗效果给予了肯定。同时，《声明》还制定了治疗相关临床实践指南，具有重要的指导和借鉴意义。　

　　2005年，龙（Long）等回顾性分析了冷冻治疗与传统方法治疗前列腺癌的效果，传统治疗方法包括外科手术、近距离放疗、三维适形放疗和外照射治疗，结果见表1。在安全性方面，与传统治疗方法相比，冷冻消融治疗是比较安全的，患者发生直肠损伤、尿失禁和勃起功能障碍的概率较低。

　　中期随访结果　

　　2008年，国际冷冻治疗在线数据库（COLD）公布了一组目前国际上最大规模的前列腺癌冷冻治疗研究5年随访结果。　

　　TCAP初始治疗 该研究对2558例初始接受全前列腺TCAP治疗的患者进行了分析。患者的中位年龄为70岁，中位随访时间为1.5年，随访时间超过5年的患者为419例。低危组、中危组和高危组患者的5年无生化进展生存率见表2。

　　挽救性TCAP 该研究纳入413例在初始放疗后局部复发、再接受冷冻治疗的患者，年龄为（70.2±6.8）岁，平均临床分期为T2a期，前列腺特异性抗原（PSA）为（8.5±12.8）μg/ml，平均随访时间为（24.9±28.3）个月，平均格里森（Gleason）评分为7分。结果显示，患者在随访期间的活检阳性率为4.8%，无生化进展生存曲线见图2。0.8%的患者发生直肠瘘，第1年和第2年尿失禁发生率分别为6.3%和0。在治疗后第24个月，37.8%的患者恢复性功能。

　　局灶性TCAP 该研究共纳入341例年龄为（68.1±7.8）岁的患者，PSA水平为（6.8±7.0） μg/ml，平均临床分期为T1c期，平均Gleason评分为6分，平均随访时间为（16.3±12.5）个月。随访期间的活检阳性率为3.3%，低危组、中危组和高危组患者的5年无生化进展生存率见表3。患者直肠瘘发生率为0.3%，第1年和第2年尿失禁发生率分别为1.6%和 0。在治疗后第6个月，＞51%的患者性功能恢复正常。在治疗后第36个月，性功能恢复正常的患者比例＞74%。

　　远期随访结果　

　　2008年，学者科恩（Cohen）等报告了对370例TCAP治疗的局限性PCa的回顾性分析结果。结果显示，患者10年活检阴性率为 76.96%；低危组、中危组和高危组的10年无生化进展生存率分别为80.56%、74.16%和45.54%。2%的患者出现尿失禁，尿道-直肠瘘发生率为0.5%。长期随访结果显示了TCAP所具有的临床发展前景。　

　　临床RCT研究结果　

　　加拿大学者唐纳利（Donnelly）在其进行的随机对照试验（RCT）中纳入244例T1~3N0M0期患者，PSA＜20 μg/ml，前列腺体积小于60 cm3，低、中、高危患者分别占8.2%、26.2%和65.6%。患者在接受3~6个月的新辅助内分泌治疗后，分别接受冷冻治疗和外照射治疗。2010年，该研究中位随访 100个月的结果显示，冷冻组和放疗组的36个月疾病进展率分别为23.9%和23.7%，两组患者在总生存率和疾病特异性生存率方面无显著差异，冷冻组在36个月中的活检阳性率显著低于放疗组（7.7%对28.9%）。研究者认为，虽然患者的36个月疾病进展率差异很小，但随着随访时间延长，冷冻治疗有优于放疗的趋势。

　　不良反应与并发症　

　　氩氦靶向冷冻消融（TCAP）是一种微创治疗技术，与外科手术治疗和放疗相比，具有不良反应轻、并发症少和治疗安全等特点，但其相关并发症仍是一个不可忽视的问题。　

　　TCAP常见并发症包括：尿失禁、阳萎、继发性尿路梗阻。此外，亦会发生骨盆疼痛，会阴、阴囊或阴茎肿胀，血尿，尿路感染，附睾炎和耻骨炎等。　

　　近年来，随着治疗技术的发展和进步，TCAP治疗相关并发症的发生率明显降低。2008年，约内撒（Jonesa）等对国际冷冻治疗在线数据库（COLD）中接受TCAP治疗的1198例患者进行了分析，发现尿失禁和尿道直肠瘘的发生率分别为4.8%和0.4%。巴恩（Bahn）等对590 例患者数据进行分析的结果显示，尿失禁、尿路梗阻和尿道直肠瘘的发生率分别为4.3%、5.5%和0.1%。加里（Gary）和波拉斯谢克（Polascik）则报告了更加理想的结果，尿失禁发生率仅为1%或2%。　

　　在TCAP治疗初期，勃起功能障碍曾被认为是最常见的并发症，与周围血管和神经束的损伤有关，通常在治疗后一个月内出现。随着神经功能的部分重建，某些患者的勃起能力可在2~3年内获得一定程度的恢复。而现在，勃起功能障碍发生率已大幅度降低，最新研究表明，在TCAP治疗前后辅以勃起功能恢复药物，可以有效地解决勃起功能障碍问题。　

　　冷冻免疫研究进展　

　　前列腺癌（PCa）的复发或转移是影响患者远期疗效的重要因素，也是相关研究领域目前亟待解决的重大课题之一。　

　　冷冻消融是在体内原位破坏肿瘤。坏死的肿瘤细胞释放出一系列细胞因子，诱导机体发生冷冻免疫反应，但相关机制不明。将肿瘤局部冷冻消融与全身抗肿瘤免疫治疗有机地联合起来，形成冷冻免疫治疗新理念，为控制肿瘤复发、转移和对患者进行综合治疗提供了新的技术与策略。　

　　目前，多数学者认为，肿瘤细胞在经冷冻消融后坏死，释放出肿瘤相关抗原，由抗原呈递细胞（APC）将其提呈给辅助性T细胞（Th），将其激活并产生一系列细胞因子，进一步活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL），从而对肿瘤细胞发挥特异性杀伤作用。　

　　近年来，西甲直播黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌的研究显示，冷冻治疗可以诱导肿瘤特异性免疫反应，但不足以预防肿瘤的复发与转移。　

　　最近，天津肿瘤医院司同国等经研究发现，冷冻治疗可以提高PCa患者体内的Th1/Th2[干扰素γ（INFγ）/白细胞介素4（IL-4）] 比值，增加引流淋巴结CTL对PCa细胞的特异性杀伤活性，但该活性随着观察时间延长而逐渐降低，且冷冻治疗不能诱导脾脏CTL对肿瘤的杀伤作用。这提示，单纯冷冻治疗虽可诱导冷冻免疫反应，但强度弱、持续时间短。进一步的研究显示，冷冻治疗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗不仅可以增加引流淋巴结CTL的杀伤活性，延长其作用时间，同时亦可诱导脾脏CTL的肿瘤特异性杀伤活性，但有关机制仍需深入研究。　

　　目前，增强冷冻免疫反应的方法包括：① 增加摄取肿瘤抗原的树突细胞（DC）数量，例如以冷冻治疗联合瘤内注射DC；② 促进摄取抗原的DC活化，例如以冷冻治疗联合DC刺激剂；③ 减少免疫抑制，例如以冷冻治疗联合抗细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）抗体，以抵抗抑制性Treg细胞的免疫调节作用。

　　典型病例　

　　1. 男性，69岁，临床诊断为T2cN0M0期PCa，格里森（Gleason）评分为6分，在接受冷冻治疗后随访45个月，无生化复发（图1）。